Giamatti sinh ngày 6 tháng 6 năm 1967 tại New Haven, Connecticut, là con út trong gia đình có ba đứa con. Bố của ông, A. Bartlett Giamatti (Angelo Bartlett Giamatti), là giáo sư đại học Yale, sau này trở thành chủ tịch của trường đại học và là ủy viên của bóng chày Major League. Mẹ của ông, Toni Marilyn Giamatti (nhũ danh Smith), là một người nội trợ và một giáo viên người Anh đã dạy tại trường Hopkins. Gia đình ông nội của ông là những người nhập cư Ý từ Telese Terme; họ được đánh vần là "Giammattei" (phát âm tiếng Ý: [dʒammattɛi]). Phần còn lại của tổ tiên của Giamatti là người Đức, Hà Lan, Anh, Pháp, Ailen, và Scotland. Bà nội của ông có nguồn gốc sâu xa ở New England, có niên đại từ thời thuộc địa. Anh trai của ông, Marcus, cũng là một diễn viên, và em gái của ông, Elena, là một nhà thiết kế đồ trang sức.

Giamatti sống ở khu Brooklyn Heights của Brooklyn, New York và đã kết hôn với Elizabeth Cohen từ năm 1997. Họ có một con trai, Samuel Giamatti, gọi là "Sam" (sinh năm 2001), người được nuôi nấng trong tôn giáo của đạo Do Thái Elizabeth. Ông xem mình là một người theo chủ nghĩa vô thần.